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Se estudió la optimización de los benzimidazoles sustituidos y sus efectos antisecretores sobre la bomba de protones recién descubierta para obtener valores de pKa más elevados de la piridina, facilitando así la acumulación dentro de la célula parietal y aumentando la tasa de conversión mediada por ácido al mediador activo. Como resultado de dicha optimización, en 1979 se descubrió un derivado del timoprazol, el omeprazol, que fue el primero de una nueva clase de fármacos que controlan la secreción de ácido en el estómago, los inhibidores de la bomba de protones (IBP). También se realizó la adición de la sustitución 5-metoxi a la molécula de benzimidazol del omeprazol, lo que dio al compuesto mucha más estabilidad a pH neutro. En 1980, se presentó una solicitud de nuevo fármaco en investigación (IND) y el omeprazol entró en la Fase III de ensayos clínicos en humanos en 1982. Se introdujo un nuevo enfoque para el tratamiento de las enfermedades relacionadas con la acidez, y el omeprazol demostró rápidamente ser clínicamente superior a los antagonistas de los receptores H2 de la histamina, y se lanzó en 1988 como Losec en Europa, y en 1990 como Prilosec en Estados Unidos. En 1996, Losec se convirtió en el fármaco más vendido del mundo, y en 2004 más de 800 millones de pacientes habían sido tratados con este medicamento en todo el mundo.
Fuentes: es.wikipedia.org
Durante la década de 1980, otras 40 empresas entraron en el sector de los IBP, pero pocas lograron el éxito en el mercado: Takeda con el lansoprazol, Byk Gulden (ahora Nycomed) con el pantoprazol y Eisai con el rabeprazol, todos ellos análogos del omeprazol.
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==== Pantoprazol ==== La historia del descubrimiento del pantoprazol es un buen ejemplo del desarrollo escalonado de los IBP. El principal objetivo de la modificación del timoprazol fue la parte de benzimidazol de su estructura. La adición de un grupo trifluorometilo al resto de benzimidazol dio lugar a una serie de compuestos muy activos con una estabilidad en solución variable. En general, se observó que los sustituyentes fluorados bloqueaban el metabolismo en el punto en el que estaban unidos. Más tarde, el sustituyente fluoroalcoxi, más equilibrado, en lugar del sustituyente trifluorometilo, muy lipofílico y con fuerte retención de electrones, dio lugar a compuestos muy activos con vidas medias supuestamente más largas y mayor estabilidad en solución. Se comprendió que la actividad estaba vinculada de algún modo a la inestabilidad en solución y, a continuación, se llegó a la conclusión de que las sulfenamidas cíclicas, formadas en condiciones ácidas, eran el principio activo de los IBP. Por último, se comprendió que las alteraciones aparentemente pequeñas de la espina dorsal del timoprazol no llevaban a ninguna parte, y hubo que centrarse en los sustituyentes de la espina dorsal. Sin embargo, la necesaria reordenación intramolecular del bencimidazol en sulfenamida planteaba severas restricciones geométricas.
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Los compuestos óptimos serían aquellos que fueran estables a pH neutro pero se activaran rápidamente a pH bajo. Todavía no era posible un diseño claro de inhibidores activos porque, en la compleja química de múltiples pasos, la influencia de un sustituyente en cada paso de la cascada podía ser diferente y, por tanto, no predecible para la tasa global de activación del ácido prerrequisito. Smith Kline y French, que empezaron a colaborar con Byk Gulden a mediados de 1984, ayudaron en gran medida a determinar los criterios para el desarrollo posterior. A partir de 1985, el objetivo era identificar un compuesto con buena estabilidad a pH neutro, que mantuviera este alto nivel de estabilidad hasta pH 5, pero que fuera rápidamente activable a pH más bajos, combinado con un alto nivel de inhibición de la ATPasa H+/K+. De los numerosos compuestos ya sintetizados y probados que cumplían estos criterios, los candidatos más prometedores eran el pantoprazol y su sal, el pantoprazol sódico. En 1986 se sintetizó el pantoprazol sódico sesquihidratado y a partir de 1987 el desarrollo del pantoprazol se cambió a la sal sódica, que es más estable y tiene mejor compatibilidad con otros excipientes utilizados en la formulación del fármaco. El pantoprazol se identificó tras casi siete años de investigación y se registró para uso clínico tras otros siete años de desarrollo, y finalmente alcanzó su primer mercado en 1994 en Alemania.
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